ドプテレット錠２０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　血小板数などの臨床検査値や臨床症状、観血的手技の種類から、出血のリスクが高いと考えられる場合に使用すること。
５．２．　開腹を伴う観血的手技、開胸を伴う観血的手技、開心を伴う観血的手技、開頭を伴う観血的手技又は臓器切除を伴う観血的手技の場合は、本剤の投与を避けること（有効性及び安全性は確立していない）。

用法・用量

通常、成人には、アバトロンボパグとして次の用量を１日１回、５日間食後に経口投与する。
投与開始前の血小板数が４００００／μＬ以上５００００／μＬ未満：４０ｍｇ。
投与開始前の血小板数が４００００／μＬ未満：６０ｍｇ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与は観血的手技の施行予定日の１０～１３日前を目安に開始すること。
７．２．　本剤を再投与した場合の有効性及び安全性は検討されていない（特に、血小板数が５００００／μＬ未満に低下していない患者では他の治療法を選択すること）。

肝機能障害患者

８．１．　観血的手技の施行前には血小板数が十分に増加していることを確認すること。
本剤を投与しても、観血的手技の実施に際し十分な血小板数の増加が得られない場合があるため、必要に応じて血小板輸血の準備をするなど、適切な措置を講じること。
８．２．　血小板数が正常範囲以下であっても血栓症が報告されているため、観察を十分に行い、血小板数にかかわらず血栓症の発現に注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．３．　観血的手技後に血栓症を発現した症例が報告されているため、本剤投与開始後は観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．４．　本剤の投与終了後又は中止後に血小板数が本剤投与開始前の値に復帰するため、易出血性となる可能性を考慮して観察を十分に行い、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
９．１．１．　血栓症、血栓塞栓症を有する患者又はそれらの既往歴を有する患者：血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがあり、臨床試験では除外されている。
９．１．２．　先天性血栓症の発現因子を有する患者：先天性血栓症の発現因子を有する患者（凝固第５因子ライデン変異・プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異、抗トロンビン欠損症、プロテインＣ欠損症又はプロテインＳ欠損症など）は、血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがあり、臨床試験では除外されている。
９．１．３．　門脈血流速度低下している患者：血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。門脈血流速度１０ｃｍ／秒未満の患者は臨床試験では除外されている。
９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与可否を慎重に判断し、投与する場合は観察を十分に行うこと。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血栓症、血栓塞栓症：門脈血栓症（０．５％）があらわれることがある〔８．２、８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１－５％）疲労、（１％未満）発熱、（頻度不明）末梢性浮腫。
２）．　胃腸障害：（１－５％）悪心、（１％未満）腹痛。
３）．　神経系障害：（１－５％）頭痛。
４）．　代謝および栄養障害：（頻度不明）低ナトリウム血症。
５）．　血液およびリンパ系障害：（１％未満）貧血。
６）．　筋骨格系および結合組織障害：（１％未満）筋肉痛。
７）．　免疫系障害：（１％未満）過敏症（そう痒、発疹、息詰まり、紅斑、咽頭浮腫、全身性そう痒症、斑状皮疹、顔面腫脹、舌腫脹など）。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラットで胎盤移行性が確認されている）。また、器官形成期のウサギ及びラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で胎仔毒性が認められた（無毒性量でのウサギ及びラットのＡＵＣに基づく曝露量は、ヒトの曝露量の３５～５３倍）。器官形成期及び授乳期のラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で出生仔生存率低下及び出生仔発育遅延が認められた（出生仔における無毒性量での母動物及び出生仔のＡＵＣに基づく曝露量は、ヒトの曝露量のそれぞれ１４及び１倍）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁移行性が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験において、慢性特発性血小板減少性紫斑病＜承認外効能・効果＞に対し長期使用した際に、骨髄線維症が報告された。
１５．１．２．　トロンボポエチン受容体作動薬は、既存の骨髄異形成症候群進行等の血液悪性腫瘍進行させる可能性がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に起因する影響は評価されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人に本剤２０注）、４０又は６０ｍｇを食後に単回経口投与したときのアバトロンボパグの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図１　食後単回経口投与時の血漿中アバトロンボパグ濃度推移（健康成人）（算術平均＋標準偏差）

表１　食後単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
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１６．１．２　反復投与
健康成人に本剤１０ｍｇ注）を空腹時に１日１回７日間反復経口投与したときのアバトロンボパグの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表２　空腹時反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
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血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、本剤４０又は６０ｍｇを食後に１日１回５日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表３　母集団薬物動態解析により推定した血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人に本剤４０又は６０ｍｇを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆの幾何平均値の比は、４０ｍｇでそれぞれ０．８４１及び０．９２２、６０ｍｇでそれぞれ０．９５８及び１．０９であった。
表４　空腹時又は食後単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
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１６．３　分布
アバトロンボパグのヒト血漿蛋白結合率は９６％以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝物
健康成人６例に［１４Ｃ］‐アバトロンボパグ２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中に代謝物は検出されなかった。約８８％が糞中に排泄され、そのうち３３．５％が未変化体、４３．８％が４‐ヒドロキシ体であった（外国人データ）。
１６．４．２　代謝酵素
アバトロンボパグは主にＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４により代謝された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人６例に［１４Ｃ］‐アバトロンボパグ２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能の約８８％が糞中に、約６％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、腎機能正常患者（ＣＬｃｒ９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）、軽度の腎機能障害患者（ＣＬｃｒ６０ｍＬ／ｍｉｎ以上９０ｍＬ／ｍｉｎ未満）及び中等度の腎機能障害（ＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ以上６０ｍＬ／ｍｉｎ未満）に本剤４０又は６０ｍｇを食後に１日１回５日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表５　母集団薬物動態解析により推定した血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の腎機能障害の程度別の薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、軽度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）、中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）及び重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）に本剤４０又は６０ｍｇを食後に１日１回５日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表６　母集団薬物動態解析により推定した血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の肝機能障害の程度別の薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
アバトロンボパグはＢＣＲＰに対する阻害作用を示し、ＩＣ５０値は１６．４μｍｏｌ／Ｌであった。
１６．７．２　その他の薬剤
（１）イトラコナゾール
健康成人１６例を対象にイトラコナゾール（ＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１６日間反復経口投与（投与１日目のみ１日２回投与し、以降は１日１回投与）し、イトラコナゾールの投与７日目に本剤２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のＣｍａｘは７％、ＡＵＣ０－ｉｎｆは３７％増加した（外国人データ）。
（２）フルコナゾール
健康成人１６例を対象にフルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ阻害剤）４００ｍｇを１日１回１６日間反復経口投与し、フルコナゾールの投与７日目に本剤２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のＣｍａｘは１７％、ＡＵＣ０－ｉｎｆは１１６％増加した（外国人データ）。
（３）リファンピシン
健康成人１６例を対象にリファンピシン（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを食事１時間前に１日１回１６日間反復経口投与し、リファンピシンの投与７日目に本剤２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のＣｍａｘは４％増加、ＡＵＣ０－ｉｎｆは４３％減少した（外国人データ）。
（４）シクロスポリン
健康成人３６例を対象にシクロスポリン（Ｐ‐糖蛋白質阻害剤）４００ｍｇ及び本剤２０ｍｇ注）を併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のＣｍａｘは３４％、ＡＵＣ０－ｉｎｆは１７％減少した（外国人データ）。
（５）ベラパミル
健康成人３６例を対象にベラパミル（Ｐ‐糖蛋白質及びＣＹＰ３Ａ阻害剤）２４０ｍｇを１日１回１１日間反復経口投与し、ベラパミルの投与７日目に本剤２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のＣｍａｘは２６％、ＡＵＣ０－ｉｎｆは６１％増加した（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、４０又は６０ｍｇの１日１回５日間投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１１）
待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者２０４例（日本人５０例を含む）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（４０，０００／μＬ未満）場合は６０ｍｇ、高い（４０，０００／μＬ以上５０，０００／μＬ未満）場合は４０ｍｇ］又はプラセボを１日１回、５日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの２時点の平均値を用い、いずれの時点も６０，０００／μＬ未満であることとされた。また、ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｅｎｄ‐ｓｔａｇｅ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＥＬＤ）スコアが２４超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与５～８日後（治験薬投与開始１０～１３日目）に予定する手技を受けることとされた。
投与開始前の血小板数の平均値（最小値－最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは３２，６００（１２，０００－３９，７００）／μＬ、血小板数が高いコホートでは４４，４００（３６，０００－５０，０００）／μＬであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対する化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）、腹腔鏡下処置及び血管カテーテル手技であった。
有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表７）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。
本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を添付文書の図２に示す。［８．４参照］
表７　血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（最大の解析対象集団）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１１試験］
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図２　血小板数の推移（最大の解析対象集団、平均値±標準偏差）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１１試験］

副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤６０ｍｇ群）では８．６％（６／７０例）、血小板数が高いコホート（本剤４０ｍｇ群）では７．０％（４／５７例）であった。主な副作用（発現割合が１％以上）は、悪心（２．４％）、疲労（１．６％）及び頭痛（１．６％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１０）
待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者２３１例（日本人の登録なし）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（４０，０００／μＬ未満）場合は６０ｍｇ、高い（４０，０００／μＬ以上５０，０００／μＬ未満）場合は４０ｍｇ］又はプラセボを１日１回、５日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの２時点の平均値を用い、いずれの時点も６０，０００／μＬ未満であることとされた。また、ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｅｎｄ‐ｓｔａｇｅ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＥＬＤ）スコアが２４超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与５～８日後（治験薬投与開始１０～１３日目）に予定する手技を受けることとされた。
投与開始前の血小板数の平均値（最小値－最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは３１，０００（１０，０００－４４，５００）／μＬ、血小板数が高いコホートでは４４，５００（４０，０００－５０，５００）／μＬであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対するエタノール注入療法・化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）及び血管カテーテル手技であった。
有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表８）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。
本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を添付文書の図３に示す。［８．４参照］
表８　血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（最大の解析対象集団）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１０試験］
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図３　血小板数の推移（最大の解析対象集団、平均値±標準偏差）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１０試験］

副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤６０ｍｇ群）では１３．５％（１２／８９例）、血小板数が高いコホート（本剤４０ｍｇ群）では６．９％（４／５８例）であった。主な副作用（発現割合が１％以上）は、頭痛（２．０％）、悪心（１．４％）、疲労（１．４％）、骨痛（１．４％）及び浮動性めまい（１．４％）であった。

１８．１　作用機序
アバトロンボパグは、経口投与可能な低分子のトロンボポエチン受容体作動薬であり、造血前駆細胞から巨核球の増殖及び分化を促進し、血小板数を増加させる。アバトロンボパグは、トロンボポエチンと競合することなくトロンボポエチン受容体に結合し、血小板産生を促進する。
１８．２　血小板造血作用
１８．２．１　ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞に対してアバトロンボパグは遺伝子組換えヒトトロンボポエチンと同程度の巨核球コロニー形成能を示した。
１８．２．２　ヒトの造血幹細胞（胎児肝臓由来ＣＤ３４陽性細胞）を移植したＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにアバトロンボパグを反復経口投与することにより、用量依存的にヒト血小板数が増加した。
１８．３　血小板機能
本剤４０又は６０ｍｇを食後に１日１回５日間反復経口投与した慢性肝疾患患者２０例から採取した血小板では、アデノシン二リン酸又はトロンビン受容体アゴニストペプチドの添加の有無によらず、血小板活性化に明らかな影響は認められなかった。

一包可：不可

服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導する。

分割：不可

粉砕：不可

服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導する。

製造販売会社

Ｓｏｂｉ　Ｊａｐａｎ

販売会社

　旭化成ファーマ